新發現!NSCLC患者一代TKI厄洛替尼的耐藥原因
2019.04.03

安諾優達攜手廈門弘愛醫院孔祥泉主任團隊研究發現,非小細胞肺癌患者在接受一代TKI厄洛替尼治療過程中產生耐藥,通過高通量測序技術發現其可能的耐藥位點為EGFR Y891D,并對其耐藥機制進行了研究。這也是國際上首次對該耐藥位點進行報道,為腫瘤的臨床治療提供了新的策略。該研究成果見刊腫瘤領域權威雜志Journal of Thoracic Oncology (IF=10.34)。

 

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研究背景


在歐美(5-15%)、東亞地區(40-55%)的非小細胞肺癌(NSCLC)患者中,發現存在表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶域的激活突變。其中,最常見的突變包括EGFR 外顯子19缺失和21外顯子L858R點突變,該兩種突變類型占臨床EGFR 突變的90%左右。目前已知的一代和二代EGFR TKI耐藥原因包括:40-55% EGFR T790M點突變,10-15% ERBB2 擴增,10%小細胞肺癌的轉移,10% EGFR 擴增并伴隨T790M 點突變,5% MET 擴增,1% BRAF 突變,1% KRAS 突變,2-3% PI3K 突變,1-2% MET 突變,除此之外,還有10%左右的耐藥機理尚不清楚。本文首次報道了攜帶有EGFR L858R/Y891D NSCLC患者對厄洛替尼治療所產生耐藥現象,并揭示其潛在機制,該結果為臨床治療策略提供了新思路。

 

病例簡介

 

患者,男,有吸煙史,55歲。2014年1月確診為肺腺癌,行右肺中葉癌根治術,術后病理診斷為右中肺周圍型中-高分化腺癌p T2aN2M0 IIIa期,大部分為原位腺癌,侵犯肺臟層胸膜下。組織ARMS PCR測序結果表明,該患者含有EGFR L858R 突變(Fig. 1A, 1E)。術后行4周期培美曲塞聯合順鉑化療,定期隨訪。

 

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2017年6月,患者顱腦MRI提示,為腦多發轉移瘤,評價病情為進展。患者行轉移瘤病灶伽馬刀治療,50%等劑量線,周邊劑量為11Gy,13Gy,中心劑量為22Gy,26Gy,治療次數2次,同時,行吉非替尼靶向治療。PET-CT查體顯示,術區未見明顯明確腫瘤復發征象,右側枕葉、左側頂葉低密度影并FDG代謝減低,為腫瘤治療后改變。患者L3椎體骨轉移,L4椎體下緣骨轉移,行L3、L4病灶伽馬刀治療。


2017年9月,患者顱腦MRI復查結合胸部CT、腹部CT、ECT和脊椎MRI,結果提示為腦多發轉移瘤伴有骨轉移,療效評價為進展(Fig. 1B)。CT結果顯示,左肺新增多發小結節,同時,患者停用吉非替尼治療。胸水送安諾優達NGS測序,結果顯示,患者含有EGFR L858R/Y891D雙突變。從患者樣本中檢出EGFR L858R和Y891D,變異等位基因頻率(VAF)分別為70.61%和70.66%(Fig. 1A, 1E)。并顯示EGFR L858R 為熱點突變,而EGFR Y891D在人群數據庫(1000  genomes,ESP6500,ExAC)及COSMIC、Clinvar、TCGA數據庫中均無記錄。


放療后,患者進行厄洛替尼150mg qd靶向治療三個月,療效評價為進展。顱腦MRI和肺部CT,提示腦多發轉移瘤進展伴有右胸膜轉移(Fig. 1C),提示患者一代EGFR-TKI 厄洛替尼耐藥。替莫唑胺化療配合顱腦放療治療后,胸水送安諾優達NGS測序,結果顯示,患者仍存在EGFR L858R/Y891D雙突變,變異等位基因頻率(VAF)分別為1.19%和1.37%(Fig. 1A, 1E)。

 

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研究團隊通過Rosetta軟件嘗試計算模擬EGFR L858R/Y891D可能導致耐藥的原因。首先,對EGFR L858R或L858R/Y891D分別與ATP或厄洛替尼所形成復合物建模。其次,計算這些復合物的能量。與L858R相比,EGFR L858R/Y891D與ATP的結合優于厄洛替尼(ΔΔG=3.87 Rosetta能量單位)(Fig. 2C),結果表明,額外的Y891D增加了L858R與自然底物ATP的敏感性。蛋白質結構模擬結果提示,EGFR L858R/Y891D雙突變可能為厄洛替尼耐藥原因(Fig. 2)。


2018年6月,患者奧西替尼治療至今,療效評價為穩定。

小結

 

安諾優達始終堅持“用科技和創新提升生命品質”的使命,在腫瘤檢測領域持續探索。在本案例中,安諾優達研究團隊對帶有EGFR 突變的NSCLC患者的多線化療和靶向治療的治療歷程進行了回顧總結,通過應用高通量測序技術,發現該患者在使用一代TKI厄洛替尼時,其可能存在以往公共數據庫及文獻中從未報道過的新的耐藥位點——EGFR Y891D,不僅豐富了EGFR 耐藥位點數據庫,還對后期藥物的研發提供新的作用靶點,輔助臨床的治療決策。多時間點動態檢測結果提示,NSCLC患者存在腫瘤異質性,該動態檢測結果可為患者后期的治療策略的選擇提供新思路。


在該病例的研究分析過程中,不僅體現了安諾優達高要求、嚴質控、高準確度的檢測實力,也通過新位點的發現說明了安諾優達在腫瘤報告解讀方面的專業性。為了能夠讓每一位患者更多的得到報告的信息,安諾優達采用“自動化解讀+人工解讀”的雙重復合解讀機制,在自動化數據庫解讀基礎之上,安諾優達遺傳咨詢團隊對每一份報告都會再進行人工復合,針對患者的臨床情況,做深入的數據庫挖掘分析,力爭為患者出具一份更加完整、精準的報告,為臨床在選擇用藥時提供解決方案,實現個體化精準治療。

 

免疫治療現已成為腫瘤治療研究的新方向,且由于腫瘤存在時間、空間異質性的特點,在腫瘤的精準診療工作上,安諾優達的研究從未止步,最新推出了安譜健—868實體瘤分子診斷,實現免疫治療多維度檢測(包括TMB水平、PD-L1表達、MSI檢測、免疫治療療效相關基因變異檢測)以及實時動態監測腫瘤克隆演化過程及耐藥情況,實現對患者的全病程管理。并可對覆蓋FDA、EMA、CFDA、NCCN、CSCO指南推薦、臨床試驗階段的288種靶向藥物的全面解讀,支持多種樣本靈活檢測,盡可能的滿足臨床及患者的診療需求,致力于推動國內精準醫療行業的發展,這也是安諾優達不可推卸的社會責任。

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